有分析师预计，单克隆抗体药物在未来10来年内将会是国外生物医药领域发展的主旋律。 自从1982年第一个基因工程产品——重组人胰岛素在美国上市以来，国外生物医药发展迅速，年均增长率超过30%，远高于整个医药行业年8%的增长率。在国内，虽然单克隆抗体药物的研发已经迈出了第一步，但由于技术门槛较高，国内药企要想挖到单克隆抗体药物这个金矿仍有很长的一段路要走。 国际研发一路高歌 根据Datamonitor的统计，2004年全球治疗性蛋白药物销售额约占整个医药行业的10%，达到550亿美元。生物医药不仅在销售上，而且在未来药物的研究开发中，都已经成为了医药行业重要的发展方向。 1986年，由Ortho开发、用于治疗器官移植出现的排斥反应的世界上首个单克隆抗体药物——抗CD3单抗OKT3获得了FDA在美国上市的批准，由此拉开了单克隆抗体药物发展的序幕。20年后的今天，单克隆抗体药物已经成为生物医药最重要的发展领域，到2006年，FDA共批准23个治疗性单克隆抗体药物。 在2004年，治疗性蛋白药物市场销售额达到550亿美元。在该年度，共有22个单克隆抗体药物上市销售；根据各个已上市单克隆抗体药物销售统计，其销售额达到了103亿美元，其中8种销售额最大的单克隆抗体药物的销售额达到了101亿美元。这8种单克隆抗体药物在2005年销售额达到了130亿美元（见表1），目前单克隆抗体药物市场主要由这8种药物创造，其中Remicade、Rituxan、Herceptin、Humira、Avastin、Synagis等6个品种进入了重磅炸弹级药物行列。 Pharmaceutical Business的研究报告指出，单克隆抗体药物市场作为制药行业中增长最快、获利最大的市场之一，其2003和2004年间的增长率已经达到了48.1%。该报告还预测，由于受从嵌合体、人源化到完全人源化抗体等一系列技术发展的推动，2010年的单克隆抗体药物销售额将达到303亿美元。 由于单克隆抗体药物市场增长迅速，研发成功率较高，效果明确，因此其已经成为生物医药的重要开发领域，而且吸引着越来越多的厂家加入该研究开发领域。根据美国制药商协会（PhRMA）的调研报告，单克隆抗体占据处于临床研究阶段的生物药的比例从2002年的20%及2004年的23%，升至2006年的34%，表明了单克隆抗体药物将会占据越来越重要的地位。 目前，Genentech是世界上最主要的单克隆抗体药物开发商及制造商，Genentech拥有Rituxan、Herceptin、Avastin、Xolair4个单抗药物，占2004年度单克隆抗体药物市场销售额的48.6%。1990年，罗氏获得了Genentech的控股权地位，自此，Genentech与罗氏的战略同盟关系形成，罗氏主要负责在美国市场以外的地区销售Genentech公司的产品，而 Genentech负责在美国市场（有时包括日本市场）销售其产品。 除了Genentech外，其他重要的单克隆抗体生产及开发商有Biogen IDEC、强生、雅培、诺华、ImClone、MedImmune、安进、礼来、CAT等，以及Boehringer Ingelheim、Lonza两个重要的单抗药物代工厂，这两个代工厂已经占据了国际上单克隆抗体药物代工的主要市场。 目前已经上市的单克隆抗体药物都是使用哺乳动物细胞表达，使用最多的是CHO及NSO两个细胞系。在国外，哺乳动物细胞培养发酵罐往往在2000L以上，甚至达到了15000L。根据摩根斯坦利的调研报告，2002年全世界哺乳动物细胞培养发酵罐体积约47.5万L（只统计2000L以上发酵罐），到目前估计达到了150万L。其中Genentech拥有的产能最大，在2006年，Genentech目前已有37万L，还正在将位于Vacaville的生产基地再扩建20万L产能，预计2009年前完工。 国内技术壁垒有待攻破 我国单克隆抗体药品领域与国外差距较大，国外已上市的大部分单克隆抗体药物国内都没有实现国产化。对于国内单克隆抗体药物品种未能实现产业化，并不是由于受到专利限制，而是由于技术难度大、生产成本过高。 国内厂家已经上市的单克隆抗体药物品种很少，技术平台低，都是鼠源性单克隆抗体。在申报阶段的单克隆抗体药物主要为嵌合抗体及人源化单克隆抗体，还没有全人源抗体申报。国外几种重要的单克隆抗体，如Rituxan、Herceptin等也进入了我国市场，而且还有其他产品将陆续登陆我国。 单克隆抗体药物开发与化学药物相比有不少优越性，目前绝大多数的单克隆抗体药物的靶标没有专利保护或者专利已经过了有效保护期，而且可以针对同一靶标开发出具有相同疗效的不同单克隆抗体，但又不侵犯他人专利。另外，单克隆抗体药物由于针对性强，开发临床研究失败的风险较小，这都是有利之处。目前，国内已有不少公司在开发治疗性单克隆抗体药物，研究开发主要集中在上海、北京、西安、深圳等地。主要的研发公司有上海中信国健、上海张江生物、上海美恩、北京百泰生物以及深圳龙瑞药业，其中，北京百泰及上海美恩的产品都已经获得了新药证书。北京百泰的人源化单抗h-R3技术来源于古巴医学免疫中心，该公司已经建成一条750L发酵罐生产线，但目前该产品还没有上市销售。国内单克隆抗体研究产品线最丰富的是中信国健，该公司总投资逾10亿元，拥有雄厚的资金及技术实力。 虽然单克隆抗体药物在国外发展如荼似火，但是对于国内来说依然是有很高的技术门槛。首先，国内开发的单克隆抗体在人源化程度上落后于国外，发达国家开发的单克隆抗体大部分都是人源化及全人源单克隆抗体，而国内目前上市的都为鼠源单克隆抗体，在开发的有嵌合抗体及人源化抗体。其次，国内很多实验室，真核细胞中抗体表达量在1mg/L以下，很难用于生产。仅个别实验室在对载体进行改造后，抗体表达量达到60-100mg/L，而在发达国家，抗体的表达水平在100～4000mg/L之间，往往达到g/L水平。最后，国内的哺乳动物细胞培养放大工艺还未解决，我国动物细胞培养规模普遍在80L以下，个别抗体及疫苗生产达到500L，培养方式大多采用微载体培养，连续灌流和流加培养产业化工艺尚在形成之中，在国外单克隆抗体药物生产一般都使用2000～10000L，甚至15000L发酵罐生产。 干扰素、乙肝疫苗等基因工程产品采用大肠杆菌及酵母生产技术平台，生产原材料成本几乎可忽略不计，但是对于需使用哺乳动物细胞表达技术平台的品种，如单抗药物，生产设备费用惊人，生产用原材料昂贵。事实上，即使在发达国家，哺乳动物细胞表达的药物制造成本也相当高昂，每克的制造成本约为100~1000美元。在国内，由于上游构建水平较国外低下，生产工艺研究落后，大多数哺乳动物细胞表达药品生产成本远高于国外。而哺乳动物细胞表达的单抗药物等单位蛋白的零售价格却只有使用大肠杆菌表达的药品的几十分之一。单克隆抗体药物用量很大，在克级水平，如Rituxan，每个患者每年需要使用4.3克，零售价约为4750美元/克，Genentech与罗氏在2005年大约生产了660公斤Rituxan，销售额为31.54亿美元；而作为同样使用哺乳动物培养的细胞因子类药物，如EPO，每个患者每年需要0.08克，安进、强生、罗氏3家公司在2005年大约生产了约2.5公斤EPO，零售价约为4900000美元/克，销售额达到123亿美元。由此可见，由于单克隆抗体药物生产量大，而单位蛋白零售价低，使得其生产工艺要求相当高。特别是在国内，目前大部分基因工程生产商年生产蛋白量不足1公斤，往往只有200克左右，这个水平相当于国外发达国家的中试水平。国内要达到几十公斤甚至上百公斤的生产工艺水平难度可想而知。因此，高额的生产成本，低廉的销售价格，使得用哺乳动物细胞表达的产品对于国内大多数生物医药企业来说，根本不具备开发的实力。 未来展望 单克隆抗体药物在未来10来年内都将会是国外生物医药领域发展的主旋律，随着目前已上市品种销售额的不断增长及新品种的上市，单克隆抗体药物市场将会迅速攀升。随着新厂家的不断加入，Genentech和罗氏在这一领域的市场份额将会逐渐减少。 国内单克隆抗体药物虽然已经迈出了第一步，但是正如上述，门槛依然很高，国内目前是否能真正解决大规模哺乳动物细胞培养问题，是否能低成本生产单克隆抗体药物，还需要时间证明。毫无疑问，单克隆抗体药物市场是一个充满诱惑力的金矿，但是作为国内第一家大规模的单克隆抗体药物生产商东莞宏远逸士还未能掘到金子，最近就已经被大连亚维药业以2000万元收购。 单克隆抗体药物的开发及生产还是富人的游戏。目前进行单克隆抗体药物开发的公司中，进展较好的往往都有雄厚的财力支撑，国内也有不少上市公司进入了单克隆抗体药物开发领域，如成都华神集团、中信泰富、兰生股份等。由中信泰富投资的中信国健无疑已经成为了国内单克隆抗体药物研究开发的龙头老大，其投入及在研产品线远远多于其他公司。从发展的领域看，传统的六大生物制品研究所主要专注于疫苗及血液制品领域，与他们相比，中信国健更像国外领先的生物技术公司，但其能否能成为中国的“Genentech”，我们拭目以待。 小档案 单克隆抗体药物具有特异的靶向性，具有副作用小、疗效好的特点，主要用来治疗肿瘤、哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病以及器官移植排斥反应的逆转。 单克隆抗体药物的技术开发经历了鼠源单克隆抗体、人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体。这三种治疗性的单克隆抗体都已经在美国上市，鼠源性单克隆抗体由于副反应大，代谢快，已经逐渐退出市场。不过，由于这一特点，目前放射性元素标记的单克隆抗体药物主要使用鼠源性单克隆抗体。近年来开发的单克隆抗体主要是人源化的单克隆抗体，人源化及全人源单克隆抗体由于副反应小，在体内停留时间长，有利于治疗。 1986年，由Ortho开发、用于治疗器官移植出现的排斥反应的世界上首个单克隆药物——抗CD3单抗OKT3在美国上市； 1994年，第一个嵌合抗体ReoPro上市； 1997年， 由Genentech开发的Rituxan上市，成为了第一个重磅炸弹的单克隆药物； 2002年，第一个全人源化单克隆抗体Humira上市。 2004年，在未来几年内最重要