——访绿叶制药集团研发副总裁李又欣博士

　　2010年1月，绿叶制药集团的“长效缓控释和靶向技术国家重点实验室”列入科技部批准的56家企业国家重点实验室建设计划名单；9月，该实验室通过科技部组织的专家的可行性论证。目前，该实验室正在紧锣密鼓建设之中。据悉，医药领域的企业国家重点实验室共11家，绿叶制药是惟一以长效和靶向制剂为主要研究内容的企业国家重点实验室。

　　针对我国制剂研究和生产的现状，近日，绿叶制药集团“长效缓控释和靶向技术国家重点实验室”主任、绿叶制药集团研发副总裁李又欣博士结合该实验室的工作，在接受记者采访时强调，我国应加强创新制剂的应用基础研究和产业化能力，建立以企业为主体的研发体系，力争在前沿领域取得突破，以提高我国制剂的整体水平。

　　瞄准制剂研发新热点

　　李又欣介绍，由于发现全新分子实体越来越难，而创新制剂具有研发周期短、投资少、风险低，且有效性、安全性又有保障等优势，不少国际大型制药企业都将注意力转向对此的开发上。

　　“长效缓控释和靶向制剂这两种新型释药系统是创新制剂的代表，具有广阔的开发和应用前景。”李又欣谈到，所谓长效缓控释技术，即是把药物包埋在一种具有生物相容和可降解性的辅料里，注射到体内后药物可缓慢释放，长时间发挥治疗作用，有利于提高疗效，降低副作用，也能大大提高患者的依从性。生物降解性微球制剂技术是最重要的长效缓控释技术之一，一次给药即可满足几周到一年的用药需求。

　　靶向技术是指将药物在体内按需要传输到特定部位的制剂技术。作为这种技术之一的靶向脂质体技术，是将带有靶向基团的脂质做成一种类似于动物机体细胞的脂质纳米级小球，活性药物包裹于其中后就可有效地被运送到靶器官内释放，发挥疗效，减少对正常细胞的损害。该技术可增加药物的溶解性和靶向性，提高用药量及药效，减少毒副作用。

　　李又欣介绍说，目前，国内在跟踪国外创新制剂的基础研究方面取得了一定进展，脂质体和热敏、长循环靶向脂质体、微球、毫微粒等亚微粒分散给药系统以及结肠定位给药系统等的研究均很活跃，研究的热点包括抗癌药物、蛋白质、多肽类药物和基因的靶向输送。“这些制剂都是向疗效更好、使用更方便和更安全的研究方向发展。”

　　李又欣表示，新型释药系统研发是世界制药行业发展最快的领域之一。据统计，目前国际市场的销售已超过1000亿美元，而国内尚不足100亿元人民币，具有巨大的市场潜力。

　　构建关键技术高平台

　　我国的创新制剂基础研究虽紧跟国际，但为何真正进入市场的产品却寥寥无几？李又欣认为，重要的原因之一是我国还缺乏创新制剂研究的高技术平台。拿以微球和脂质体为主的新型释药系统为例，因为存在较高的技术壁垒，关键技术掌握在欧美和日本等发达国家手中。

　　上世纪80年代后期国际上研究出了长效缓释微球，目前全球共上市了9个微球制剂品种，国内还没有自研产品上市。如何突破其技术壁垒，构建长效缓释微球制剂技术平台一直是绿叶制药的目标。李又欣介绍，作为国内最早进入该领域的企业，通过整整10年的积累，他们建立了包括高载药量低突释微球制备技术、微球产业化制备技术及设备、长效

　　缓释制剂体内外释放相关性评价等核心关键技术的长效缓释微球开发技术平台，成为绿叶制药一个有特色、在国际上有竞争力的研究领域，与国际著名制药企业并驾齐驱。目前在研的8个项目中有3个为国际首创，包括首次把长效缓控释技术应用到帕金森病等神经退行性疾病的治疗。

　　脂质体目前全球已上市了6个产品，国内也已有阿霉素、紫杉醇脂质体等产品。“我们的脂质体技术平台目前国内惟一的脂质体工艺技术平台，包括了高包封率和高稳定性脂质体制备技术、脂质体放量制备技术、不同理化性质药物的脂质体制备技术、脂质体药物质量控制的关键技术等。”其中，他们自主研发了全球首个紫杉醇脂质体。

　　我国制剂产业落后国外的另一个原因是受辅料制约，研究创新制剂更须辅料助力。为此，李又欣的研究团队承担了“十二五”期间“重大新药创制”专项的“注射用长效缓控释及靶向制剂药用辅料关键技术研究”，研制微球、纳米球及脂质体等生物可降解药用辅料，着手建立相关研发平台。

　　“搞创新制剂不能急于求成，要持之以恒，并投入大量的人力物力。”李又欣说，绿叶制药每年拿出超过10%的销售收入用于高水准的新药研发，这在国内是很多企业难以达到的。

　　提升研究成果转化率

　　我国新药研发实验室成果转化率极低的制约瓶颈是产业转化能力亟待提高。从德国归来的李又欣深谙国内外的差距：“欧美等国的新药研发是以企业为主体，大学科研机构主要完成前期研究工作，然后将‘青苗’转移到企业去继续培育。”高校和科研院的优势是实验室研究，企业的优势则是把实验室的产品转化为中试和大生产。

　　因此，李又欣回国后选择了绿叶制药这一将研发模式定位于应用基础研究和产业化并重的年轻创新型企业，目的就是不仅要让实验室开出“灿烂之花”，更要让它变成众人皆可享用的“甘甜之果”。 近5年来，他们共在《Biomaterials》、《J.Controlled Release》等高水平国际学术期刊上发表重要学术论文近百篇，相关的基础研究得到了3项国家自然科学基金项目的资助。同时，他们也加强了与国内外科研机构的合作，摸索真正的产学研结合之路。

　　而在作为企业核心竞争力的产业化领域，他们更是精心保持优势。李又欣举例说，中试的技术设备达不到要求是国内制备长效缓释微球面临的主要问题，他们建立的小分子生物降解载药微球平台技术的工业化研究水平处于国际领先地位，中试的技术设备、制备工艺全部自行研发。其中，承担的“十一五”国家“重大新药创制”专项的注射用石杉碱甲微球，突破了制约微球技术产业化开发的瓶颈问题——微球中试放大关键技术，设计和建设了符合cGMP标准全程无菌控制微球生产线。

　　“我们的目标简单而又艰巨，那就是通过国家重点实验室的建设，把我国长效缓控释和靶向制剂水平提至一个新的高度。”李又欣平淡的话语中透出坚毅。